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2919最新奥希替尼耐药后该怎么办?

作者:缘生堂 更新时间:2019-06-12 12:34
2919最新奥希替尼耐药后该怎么办?

作为EGFR第三代靶向药的奥希替尼,初治首选可达到18.9个月的无进展生存期,目前被肺癌患者广泛应用,但奥希替尼的耐药问题也亟待处理。2019年5月31日开幕的ASCO年会上,接连传来了好消息,奥希替尼耐药问题已取得初步进展。

通用名:U3-1402

商品名:无

厂家:日本第一三共制药

靶点:HER3

是否上市:未上市

对EGFR TKI(酪氨酸激酶抑制剂)耐药的EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗方案有限,但在57%-67%的EGFR突变患者中都发现了不同水平的HER3(ERBB3)表达,为此日本第一三共制药研发了一种HER3靶向抗体药物偶联物U3-1402。

研究NCT03260491了评估了U3-1402对转移性或不可切除的EGFR突变的NSCLC患者的安全性/耐受性和初步活性。试验对象为NSCLC患者,所有患者每21天静脉输注一次U3-1402。

截至2019年2月25日,23例患者参加了4个剂量水平(3.2、4.8、5.6、6.4mg/kg)的试验,其中7例退出治疗,有16例可供评估。

患者的中位年龄为63岁,13例患者EGFR外显子19缺失,9例患者EGFR L858R突变,1例患者EGFR L861Q突变。所有患者均接受过EGFR TKIs治疗;21例患者接受过奥希替尼治疗,10例患者曾接受过化疗。19例患者检测了肿瘤组织的HER3表达,阳性率100%。

结果表明,所有患者的肿瘤都有减小,中位减小比例为29%(肿瘤缩小范围3%-80%),DCR(疾病控制率)达到100%!重要的是,U3-1402对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活(包括C797S、HER2、CDK4)都有疗效!

患者最常见的不良反应为:恶心(60%)、疲劳(40%)、呕吐(33%)、食欲减退(27%)和脱发(20%);最常见的3级不良反应有:恶心、缺氧和血小板计数减少。

通用名:JNJ-372

商品名:无

厂家:强生+Genmab

靶点:EGFR、cMET

是否上市:未上市

JNJ-372可结合EGFR和cMet阻断配体结合,促进受体降解,并在EGFR突变(包括敏感突变、20ins及其他罕见突变)的NSCLC模型中触发抗体依赖性细胞毒性。

试验NCT02609776共纳入108名经治EGFR突变晚期NSCLC患者,其中包括了58例EGFR三代药耐药患者,27例EGFR EXON 20插入突变患者。

在第一个28天周期内,NSCLC患者每周接受一次JNJ-372 (140~1400 mg)静脉注射,之后每周两次。

58例EGFR三代药耐药患者的ORR为28%,16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变,3例MET扩增,5例其它耐药机制(非EGFR耐药突变或MET扩增)。

27例EGFR EXON 20插入突变患者的ORR为30%,8例肿瘤部分缓解患者里包括了1例波齐替尼耐药患者。

患者最常见的不良反应有:皮疹(56%),输液相关反应(62%),甲沟炎(26%),便秘(22%)。其他EGFR/ cMET相关的不良反应包括口腔炎(15%)、瘙痒(14%)、周围水肿(11%)和腹泻(7%)。34%(8%与治疗相关)的患者出现呼吸困难(6%)和肺炎(3%)。

商品名:Portrazza

通用名:耐西妥珠单抗(necitumumab)

厂家:礼来

靶点:EGFR

获批适应症:治疗先前未接受药物治疗的晚期(转移性)鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者

奥希替尼(第3代EGFR TKI)在EGFR突变的NSCLC和耐TKI的T790M阳性 NSCLC患者中具有较强的活性,但在T790M阴性、C797X阳性和EGFR20插入突变的患者中可出现进展性疾病(PD)。本研究检测了EGFR抗体耐西妥珠单抗与奥希替尼在特定的EGFR TKI耐药环境中的表达。

在耐西妥珠单抗600 mg和800 mg(每21天的第1天、第8天静脉注射)+奥希替尼80 mg(每天一次)的剂量水平下,对晚期EGFR突变的NSCLC患者进行试验。试验分为四个扩展队列(各18例患者)包括:

A)T790M阴性并使用 1/2代TKI作为最后治疗方案后有疾病进展

B)T790M阴性并使用3代 TKI后有疾病进展

C)T790M阳性并使用3 代 TKI后有疾病进展

D) EGFR exon20插入并接受过化疗后有疾病进展

结果显示,该方案治疗3代TKI进展的ORR为13%,其中T790M/C797S共突变患者的ORR为50%。3代TKI进展的中位PFS为2.5个月,其中T790M/C797S共突变患者的PFS为6.4个月。对于1/2代TKI耐药患者,该方案的ORR为29%

27%(15例)的患者出现药物相关的3级不良反应,主要为皮疹(7例,13%)。

代号:HMPL-504/AZD6094

通用名:savolitinib(沃利替尼)

厂家:阿斯利康+和记黄埔医药

靶点:c-MET

是否上市:未上市

在III期FLAURA和AURA3研究中,MET扩增被确定为对奥希替尼产生耐药性的最常见机制。EGFR-TKI耐药后出现MET扩增的患者可占到5-10%(1/2代TKI耐药后)或15-25%(3代TKI耐药后)。

沃利替尼是一种口服、高效、高选择性的MET-TKI,在Ib期 TATTON研究中与奥希替尼联合使用时具有可接受的安全性。

符合条件的患者有组织学/细胞学上证实的EGFR突变型NSCLC并诊断为MET阳性。患者之前接受过1~3线治疗(必须包括奥希替尼)并有放射学进展。患者在28天的周期内,每天接受一次奥希替尼80mg+沃利替尼600mg口服给药。

结果表明,奥希替尼联合MET抑制剂沃利替尼治疗1/2代TKI耐药后、T790M阴性MET阳性的患者ORR为52%。对于3代TKI耐药后MET阳性的患者ORR为28%

最常见(≥20%)的不良反应为恶心、呕吐、腹泻、疲劳、食欲下降和发热。治疗相关的不良反应发生在43例(90%)患者中,11例(23%)患者常见不良反应等级≥3。2例(4%)患者死亡但与治疗无关。

1.接受U3-1402治疗的患者的DCR为100%

2.接受JNJ 327治疗的患者中,3代TKI耐药患者的ORR为28%,EGFR EXON 20插入突变患者的ORR为30%。

3.接受奥希替尼联合耐西妥珠单抗治疗的患者中,3代TKI耐药患者的ORR为13%,1/2代TKI耐药患者的ORR为29%。

4.接受奥希替尼联合沃利替尼治疗的患者中,1/2代TKI耐药后、T790M阴性MET阳性的患者ORR为52%, 3代TKI耐药后MET阳性的患者ORR为28%。