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印度易瑞沙药代动力学
作者：印度缘生堂 更新时间：2018-10-23 20:00
静脉给药后，吉非替尼迅速清除，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时。吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10剂给药后达到稳态。达到稳态后，24小时间隔用药，血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在2-3倍范围之间。
吸收
本品口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。
分布
在稳态时吉非替尼的平均分布容积为1400L，表明其在组织内分布广泛。血浆蛋白结合率约为90%。吉非替尼与血清白蛋白及α1—酸性糖蛋白结合。
代谢
体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶主要是CYP3A4。
体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6（见药物相互作用）。
在动物研究中吉非替尼未显示酶诱导作用，在体外对其他的细胞色素P450酶也没有明显的抑制作用。
吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N—丙基吗啉基团的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用。在粪便中已有5种代谢物被完全鉴别，其主要代谢物是O-去甲基吉非替尼，尽管它只占剂量的14％。
在人血浆中有8种代谢物被完全鉴别，主要代谢物是O-去甲基吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，对小鼠肿瘤细胞生长没有抑制作用。因此被认为对吉非替尼的临床活性不太可能有作用。
体外研究表明，CYP2D6参与O-去甲基吉非替尼的产生。CYP2D6在吉非替尼代谢清除过程中的作用已在以CYP2D6状态分型的健康志愿者的临床研究中被评价。在慢代谢者中未产生可测量水平的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范围在快慢代谢人群中均非常大且重叠，但吉非替尼在慢代谢人群的平均暴露量比快代谢人群高2倍。由于不良反应与剂量和暴露相关，因此在缺乏活性CYP2D6的个体所达到的高平均暴露可能具有临床相关性。
消除
吉非替尼总的血浆清除率约为500mL/min。主要通过粪便排泄，少于4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。
特殊人群
人群动力学
在癌症患者进行的以人群为基础的数据分析中，未发现预期的稳态血药谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族或肌酐清除率之间有任何关系。
肝功能损害
在一项I期的开放性研究中，在肝硬化(根据Child-Pugh分级)引起的轻，中或重度肝功能损害的患者中单剂使用250mg吉非替尼后，相比于健康对照组，所有各组的暴露水平均有升高。在中及重度肝功能损害的患者中，吉非替尼的暴露水平平均升高3.1倍。这些患者均未患癌症，但均为肝硬化患者，有些患有肝炎。由于不良反应与吉非替尼的剂量和暴露相关，故这一暴露水平的升高可能具有临床相关性。
在一项有41名实体瘤患者（他们中肝功能为正常的有14名，中度肝功能损害的有13名，由于肝转移出现重度肝功能损害的有4名）参加的临床研究中对吉非替尼进行了药代动力学评价。研究表明，日服250mg 本品28天后，达到稳态的时间，总血浆清除率及稳态值（Cmaxss， AUC24ss）在肝功能正常组和中度肝功能损害组之间是相似的。四名由于肝转移出现重度肝功能损害的患者其稳态值与肝功能正常组也相似。
吸收
本品口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。
分布
在稳态时吉非替尼的平均分布容积为1400L，表明其在组织内分布广泛。血浆蛋白结合率约为90%。吉非替尼与血清白蛋白及α1—酸性糖蛋白结合。
代谢
体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶主要是CYP3A4。
体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6（见药物相互作用）。
在动物研究中吉非替尼未显示酶诱导作用，在体外对其他的细胞色素P450酶也没有明显的抑制作用。
吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N—丙基吗啉基团的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用。在粪便中已有5种代谢物被完全鉴别，其主要代谢物是O-去甲基吉非替尼，尽管它只占剂量的14％。
在人血浆中有8种代谢物被完全鉴别，主要代谢物是O-去甲基吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，对小鼠肿瘤细胞生长没有抑制作用。因此被认为对吉非替尼的临床活性不太可能有作用。
体外研究表明，CYP2D6参与O-去甲基吉非替尼的产生。CYP2D6在吉非替尼代谢清除过程中的作用已在以CYP2D6状态分型的健康志愿者的临床研究中被评价。在慢代谢者中未产生可测量水平的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范围在快慢代谢人群中均非常大且重叠，但吉非替尼在慢代谢人群的平均暴露量比快代谢人群高2倍。由于不良反应与剂量和暴露相关，因此在缺乏活性CYP2D6的个体所达到的高平均暴露可能具有临床相关性。
消除
吉非替尼总的血浆清除率约为500mL/min。主要通过粪便排泄，少于4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。
特殊人群
人群动力学
在癌症患者进行的以人群为基础的数据分析中，未发现预期的稳态血药谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族或肌酐清除率之间有任何关系。
肝功能损害
在一项I期的开放性研究中，在肝硬化(根据Child-Pugh分级)引起的轻，中或重度肝功能损害的患者中单剂使用250mg吉非替尼后，相比于健康对照组，所有各组的暴露水平均有升高。在中及重度肝功能损害的患者中，吉非替尼的暴露水平平均升高3.1倍。这些患者均未患癌症，但均为肝硬化患者，有些患有肝炎。由于不良反应与吉非替尼的剂量和暴露相关，故这一暴露水平的升高可能具有临床相关性。
在一项有41名实体瘤患者（他们中肝功能为正常的有14名，中度肝功能损害的有13名，由于肝转移出现重度肝功能损害的有4名）参加的临床研究中对吉非替尼进行了药代动力学评价。研究表明，日服250mg 本品28天后，达到稳态的时间，总血浆清除率及稳态值（Cmaxss， AUC24ss）在肝功能正常组和中度肝功能损害组之间是相似的。四名由于肝转移出现重度肝功能损害的患者其稳态值与肝功能正常组也相似。
