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最强整合：AZD9291耐药的应对办法
作者：admin 更新时间：2018-08-25 22:20
虽然肺腺癌的靶向药种类繁多（相对于其他癌症），第一代靶向药（凯美钠、易瑞沙、特罗凯，前两者已经进入医保）；第二代靶向药（阿法替尼，已经正式在内地上市）；第三代靶向药，AZD9291（在国外早就上市，我国港澳地区可以买到）、国产的正在做临床试验的艾维替尼等。但是也经不住耐药啊！
对于已经用了9291的患者，已经出现耐药的情况，该怎么应对呢？
接下来我们根据9291耐药的原因，以及相关的临床研究，给出以下参考方案（仅供参考，具体选择治疗方案，请遵医嘱）：
1、MET扩增
在三代CO1686耐药患者基因检测研究中，23%的患者出现了MET的扩增。
AZD9291耐药的患者中也多次报道MET扩增的案例。
其实，一代药耐药原因也有一部分原因是因为cmet扩增引起，当时给出的方法是一代药联合184、 克唑替尼、280等。
同样9291耐药后方法也是联合184 克唑替尼或是INC280等（任选其一）。
三种药可以进行互相轮换耐药时间又可延长。
或者化疗。
2、HER2扩增
HER2基因扩增更多的是发生在吸烟的男性患者群体，HER2基因突变更多的是发生在不吸烟的女性患者群体。
如果是HER2扩增，而且扩增倍数较高，可以使用曲妥珠单抗联合化疗。
但需要注意的是HER2的扩增与HER2的突变是不一样的，如果是HER2突变，则使用不可逆的抑制剂阿法替尼也可以化疗。
3、kras突变
这个突变尚无明显有效靶向药物，不过临床表明用9291联合曲美替尼有效率相对较高。
另外，此类患者还可以尝试免疫治疗PD-1单抗，临床试验中显示KRAS突变的患者PD-1单抗的有效率较高。
也可化疗。
4、braf突变
可以用威罗非尼、达拉非尼。
还可以疗。
转化为小细胞肺癌
化疗。
5、C797s 突变
AZD9291耐药后出现C797s 突变，但是没有T790M突变，可以吃回一代靶向药。
6、C797s 突变和T790M突变都有：
6.1、C797s 与T790M顺式突变
但如果位于同一条染色体上，称之为顺式结构，一三代靶向药物的联合无法解决。
6.2、C797s 与T790M反式突变
当C797S与T790M突变位于不同染色体上时，称之为反式结构，可以采用一代与三代联合，分别解决两种突变带来的药物结合受阻问题。
①EAI045联合西妥昔单抗
目前已知的一代至三代的药物都是竞争性结合于EGFR的ATP结合位点。
而为了避免此处继发突变带来的耐药，另类的药物研发方向即远离ATP结合口袋的高特异性结合EGFR突变残基多肽末端（696-1022位点，包括野生型、L858R、L858R/T790M、T790M及T790M/V948R突变）的变构药物EAI045至此研发。
研究表明，在与西妥昔单抗联合增效的情况下，EAI045对C797S及T790M顺反式突变都有抑制作用。
但必须注意，由于EAI045只对EGFR二聚体功能缺乏的肿瘤细胞有效，因而必须在联合EGFR抗体西妥昔单抗避免二聚体化的情况下，EAI045才能发挥作用。
②Brigiation（AP26113）联合西妥昔单抗
Brigatinib是EGFR、ALK的双靶点药物，计算机模型分析显示。Brigatinib这个药物能与EGFR三重突变（19del或L858R /T790M /C797S）蛋白的ATP结合口袋匹配，在与EGFR蛋白抗体西妥昔单抗或帕尼单抗联合使用的情况下，能有效减少肿瘤细胞表面及总的EGFR的表达，解决C797S顺反式突变导致的三代TKI靶向药物AZD9291的耐药问题。
除了EGFR C797S的突变外，L792F/Y/H、L798I等新发位点的突变都介导了9291的耐药。
7、RAS信号通路介导AZD9291耐药
AZD9291联合司美替尼
临床前期试验研究显示在AZD9291耐药的细胞系PC9、NCI-H1975中检测出NRAS的基因突变（如E63K）以及KRAS及NRAS的拷贝扩增。
基于此，采用AZD9291与RAS信号通路上的MEK抑制剂司美替尼联合治疗AZD9291耐药的肺癌活体鼠模型，表现出明显的肿瘤抑制作用。
初步揭示了RAS信号通路在AZD9291耐药中的介导作用及治疗策略。
从进化的策略来看，一旦出现了耐药的癌细胞，而且确实靶向药物不能在有效压制住以后，需要尝试其他治疗措施，如化疗、放疗、免疫治疗，或者靶向抗血管生成的靶向药物，如贝伐单抗、阿西替尼、索拉菲尼等。
以将施加在癌细胞上的选择压移走，寄希望过一段治疗时间以后，耐药的靶向药物可以重新使用，而这是具有科学依据的，即癌细胞倾向丢掉不能给予它们带来生存优势的基因突变。
8、终极大杀招：PD-1/PD-L1抑制剂
目前就肺癌而言PD-1/PD-L1抑制剂对没有基因突变的病人有效率较高，对于存在基因突变的有效率非常低。
所以这就是为啥把PD-1/PD-L1抑制剂放在最后的原因，对于有EGFR突变的患者，在治疗过程中因基因突变导致耐药的情况较为复杂，是否适合使用PD-1/PD-L1抑制剂是需要根据相应的检查结果而做决定的。
